2024年02月26日
香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）的研究團隊成功研發一種單株抗體6H2，可以靶向一種有害蛋白質進行中和；而團隊已進行臨床前動物實驗，結果證實6H2抗體能夠有效減輕該蛋白質加劇缺血性中風所引起的損傷，為受影響的中風患者提供有效的藥物治療方案。
這一突破性研究由港大醫學院藥理及藥劑學系、生物醫藥技術國家重點實驗室、港大醫學院臨床醫學學院內科學系，以及中國科學院深圳先進技術研究院科研團隊合力完成，相關研究成果已經於《英國藥理學雜誌》發表（按此瀏覽期刊文章），並已在中國、歐洲和美國為新抗體6H2申請專利。
研究背景
中風是全球永久性殘疾和死亡的主因，香港每年有13,500至14,000人罹患中風，其中八成病例是由腦血管阻塞引起的缺血性中風。目前的治療方法有限，組織纖溶酶原激活劑（tPA，是一種血栓溶解劑）是現時唯一獲美國食品及藥物管理局（FDA）批准用於治療急性缺血性中風的藥物，但血栓溶解劑有導致腦出血的潛在風險，並須在中風後短時間內注射，因而急需新的治療方案。
脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白（A-FABP）是加劇缺血性中風的有害蛋白質。港大醫學院研究團隊發現，A-FABP 透過誘導基質金屬蛋白酶 （MMP-9）破壞血腦屏障，從而加劇腦中風損傷。研究發現，在實驗小鼠進行「模擬人類缺血性中風的手術（MCAO）」，其體內的A-FABP水平顯著升高，與中風患者的情況一樣，顯示A-FABP是缺血性中風的潛在治療靶點。港大醫學院研究團隊早前的研究指出，A-FABP抑制劑BMS309403能有效緩解缺血性中風，但有其他研究曾指出BMS309403會對心臟產生副作用；因此，這次針對 A-FABP的強力中和單株抗體有機會為缺血性中風帶來更佳的治療策略。
研究方法及結果
研究人員對已剔除A-FABP基因的小鼠進行實驗，以評估循環 A-FABP 對缺血性中風的後果。實驗小鼠體內注入了合成A-FABP（rA-FABP），然後進行MCAO手術模擬人類中風。結果顯示，注入rA-FABP蛋白會加劇缺血性中風的後果，包括更大的梗塞範圍、腦水腫，導致神經功能缺損，並降低存活率，證實循環 A-FABP 對缺血性中風後果產生不良影響。
團隊進一步利用小鼠雜交瘤技術產生標靶 A-FABP 的單株抗體。單株抗體6H2對人類和小鼠的A-FABP 表現出強大的結合能力，並能有效阻斷有害的 A-FABP 效應，包括抑制巨噬細胞中某些蛋白質的活化和 MMP-9 的產生，避免引致炎症和損傷。研究團隊進一步評估了6H2抗體在模擬中風小鼠和健康小鼠中的療效和安全性。
在進行MCAO手術模擬中風的野生型小鼠中，6H2抗體治療能顯著緩解血腦屏障破壞、 改善腦水腫、減少腦梗塞面積、改善腦神經元功能，同時降低死亡風險。觀察所見，以上的正面反應與細胞激素和MMP-9數量減少有關，而細胞激素和MMP-9均會引發炎症和組織損傷。而長期以6H2治療對健康小鼠沒有產生明顯的不良反應，證實使用6H2治療的安全性。研究結果確立循環A-FABP有望成為缺血性中風的新治療靶點，驗證6H2抗體有潛力成為候選單株抗體藥物。
研究意義
基於這些突破性的研究成果，港大醫學院藥理及藥劑學系助理教授何麗莊教授表示：「我們的團隊現正與中國科學院深圳先進技術研究院合作，鑑定6H2的作用及發生機制，並推進人體化研究。」
這項研究為病人帶來希望，何教授補充：「隨著人體化中和單株抗體的臨床前評估即將展開，我們有信心這項研究可為將來缺血性中風的革命性治療奠定基礎。」
研究團隊
這項研究由港大醫學院藥理及藥劑學系助理教授及港大生物醫藥技術國家重點實驗室合作研究員何麗莊教授，以及中國科學院深圳先進技術研究院暢軍雷教授領導。第一作者為港大醫學院藥理及藥劑學系博士後研究員廖博雅博士和中國科學院深圳先進技術研究院研究助理教授楊時倫博士。
鳴謝
此項研究由深圳市科技創新委員會、創新及科技基金、粵港科技合作資助計劃、香港研究資助局卓越學科領域計劃、國家自然科學基金委員會、中國科學院—裘槎基金會聯合實驗室資助計劃、中國科學院國際合作項目及廣東省腦血管病轉化醫學創新平台資助。
