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港大醫學院發現β-澱粉樣蛋白異常沉積是膽道閉塞的新發病機制

2020年11月18日

下載簡報

香港大學李嘉誠醫學院研究團隊(港大醫學院)與海外及內地合作伙伴發現了膽道閉塞(biliary atresia, BA)的新發病機制。膽道閉塞是極嚴重的新生嬰兒肝膽疾病,至今病因未明,而且無法治癒。研究團隊發現β-澱粉樣蛋白異常沉積,原來是膽道閉塞的發病機制。這項里程碑式的新發現,為膽道閉塞的診斷及治療策略提供了嶄新的方向。該研究結果已於國際權威科學期刊《肝病學期刊》上發表(按此瀏覽期刊文章)。

 

研究背景

膽道閉塞是新生嬰兒時期最嚴重的先天性畸形疾病之一,其整個肝臟的內外膽管系統會因為纖維化發炎的摧毀而受阻塞,若不及時治療,最終將發展成肝衰竭。膽道閉塞於亞洲特別常見,香港及中國內地的發病率分別為每10,000名新生嬰兒就有1.2人及2人患上。手術是目前唯一的治療方法,但效果欠佳。兒童病患在接受俗稱「葛西手術」的肝門空腸吻合手術(即是將肝外病變膽管切除,然後將空腸與肝門部殘存的膽管進行接駁)後,只有六至七成病人可在某程度上恢復排出膽汁,而這些存活下來的兒童,大部分仍需面對包括膽管炎、肝衰竭、門脈高壓等長期併發症。膽道閉塞的治療方法迄今仍未得到改善的根本原因,在於其潛在發病機制尚未清晰,而這很大程度是由於目前尚未有一個可靠的膽道閉塞疾病模型以供研究之用。

研究團隊利用類器官培植技術,在培植皿(體外)模擬真實(體內)器官環境。人類肝臟類器官的一般性培植雖然可行,但一直未有研究團隊成功培植出膽道閉塞的肝臟類器官。港大醫學院研發出嶄新的人類膽道閉塞肝臟類器官技術,締造了可用作剖析該疾病未知的發病機制的精準平台,也提供了極珍貴而「接近臨床」的研究模型,以測試及驗證箇中所發現的關鍵生物學信息。

 

研究發現

研究團隊分別從膽道閉塞的病人及對照組病人身上抽取出肝臟活體組織,並成功培植出肝臟類器官,發現膽道閉塞的肝臟類器官呈現生長阻滯、結構形態異常、細胞組織紊亂(例如細胞頂-底極性逆轉)等特徵。膽道閉塞肝臟類器官的轉錄組基因測序分析發現,原本發育成膽管細胞的幹細胞轉化成肝細胞,最重要的是,β-澱粉樣蛋白相關基因的表達極為異常。在膽道閉塞病人肝臟活體組織樣本中,發現到膽管周圍存在β-澱粉樣蛋白沉積。研究團隊最後將β -澱粉樣蛋白加入對照組的肝臟類器官後,亦發現能導致膽道閉塞特異性細胞形態的產生。

簡而言之,港大醫學院研究團隊成功將人類肝臟類器官應用於膽道閉塞研究,並發現有關肝臟類器官的膽管周圍有β-澱粉樣蛋白沉積,屬全球首次。而β-澱粉樣蛋白是阿茲海默症及大腦澱粉樣血管病的主要病理特徵。這一研究發現揭示膽道閉塞的新發病機制,為診斷及治療策略提供創新發展方向,有助大幅改善治療效果。

領導該項研究的香港大學李嘉誠醫學院李達三博士研究中心總監、李樹培基金教授(外科)兼外科學系小兒外科講座教授譚廣亨教授表示:「膽道閉塞目前仍是不可治癒的疾病,而我們的研究首次發現β-澱粉樣蛋白沉積是膽道閉塞發病原因及病情惡化的關鍵因素。相比現時利用外科手術治療病情嚴重的兒童,全新而基於β-澱粉樣蛋白病理機制的治療策略,不但能有助於及早診斷,從而達至疾病預防或早期治療;其次能識別出對傳統治療方法反應欠佳的兒童,從而進行其他更積極或新的治療;再者,亦能試用抑制β-澱粉樣蛋白的藥物,以治療膽道閉塞及改善治療效果。是項獨特『以病人為基礎』的肝臟類器官研究,結合了科研力量與臨床需要,有利日後研發更安全、精準及有效的嶄新診斷及治療模式。」

 

研究意義

膽道閉塞對醫療衞生和社會經濟構成莫大負擔,然而,在過去五十年,與治療相關的研究卻停滯不前。

是次研究的發現對精準醫學有突破性的意義。首先,確認了膽道閉塞與大量β-澱粉樣蛋白沉積有關,這發現日後或可用作為膽道閉塞的生物標記,以助及早診斷,在此疾病形成及惡化前進行干預,從病理上預防甚至逆轉膽管因纖維化發炎致閉塞的情況;其次,用以治療阿茲海默症的抗β-澱粉樣蛋白藥物及相關治療已達臨床試驗階段,可以輔助性治療的形式,測試能否進一步改善手術治療的成效;再者,港大醫學院這項獨特「以病人為基礎」的膽道閉塞肝臟類器官,有望準確地複製每一位病人獨有的病理生物學情況。由於膽道閉塞成因眾多,透過對從病人活體組織衍生出的肝臟類器官進行測試,可有效區分對新治療反應良好者和欠佳者,從而推進應用於膽道閉塞和相關疾病的精準醫學。

 

關於研究團隊

是次研究由香港大學李嘉誠醫學院李達三博士研究中心總監、李樹培基金教授(外科)兼外科學系小兒外科講座教授譚廣亨教授領導。譚廣亨教授團隊的前博士後研究員Rosana Ottakandathil Babu博士;香港大學李嘉誠醫學院外科學系副教授呂志恆博士及名譽助理教授陳嚴博士為共同第一作者。瑞典卡羅琳學院細胞及分子生物學學系Urban Lendahl教授及中國深圳市兒童醫院普外二科王斌教授為共同通訊作者。其他參與本項研究的學者包括:香港大學臨床醫學博士姚詩韻醫生;中國深圳市兒童醫院普外二科葉泳欽醫生;美國德州德克薩斯大學達拉斯分校系統生物學中心生物科學系牛奔博士及張奇偉教授;香港大學李嘉誠醫學院外科學系助理研究員伍忠鑾博士、余安娜醫生、臨床助理教授鍾浩宇醫生及外科學系小兒外科分部主任兼臨床副教授黃格元醫生;中國廣州市婦女兒童醫療中心小兒外科部張銳忠博士及夏慧敏教授。

合作機構為瑞典卡羅琳學院、美國德州德克薩斯大學達拉斯分校、深圳市兒童醫院及廣州市婦女兒童醫療中心。

是次研究工作得到香港特別行政區政府醫療衞生研究基金(參考編號:03143476)及創新科技署創新及科技基金的「大學與產業合作計劃」(參考編號:UIM/300);李達三博士研究中心配對資助;中國深圳市「醫療衞生三名工程」(參考編號:SZSM201812055);及中國國家自然科學基金(參考編號:81771629)的資助。

 

傳媒查詢

請聯絡香港大學李嘉誠醫學院(電郵︰medmedia@hku.hk)。

港大醫學院發現β-澱粉樣蛋白異常沉積是膽道閉塞的新發病機制(左起:余安娜醫生、鍾浩宇醫生、病人黃卓楠、譚廣亨教授、呂志恆博士及黃格元醫生)。

香港大學李嘉誠醫學院李達三博士研究中心總監、李樹培基金教授(外科)兼外科學系小兒外科講座教授譚廣亨教授對發現膽道閉塞的新發病機制感到振奮,新發現有利日後研發更安全、精準及有效的嶄新診斷及治療模式。