2025年06月11日
在全球超過四千萬名一型人類免疫力缺乏病毒（HIV-1）感染者中，潛伏在免疫細胞中的病毒難以被完全清除，一直是治療上的最大挑戰。香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）的研究團隊最近發現，一種特定基因蛋白轉錄因子「BRD9」可成為破解潛伏機制的關鍵，讓愛滋病可能不再是無法治癒的絕症。該研究已發表於科學期刊《美國國家科學院院刊》（PNAS）（按此瀏覽期刊文章）。
愛滋病（AIDS）是由HIV引起的疾病，其中HIV-1是最常見且變異性最高的類型。儘管過去40多年來，科學家們在治療方面取得了顯著進展，但徹底根治愛滋病仍然是一個未解難題。港大愛滋病研究所免疫學與臨床醫學學院微生物學系免疫治療講座教授兼孫志新基金教授（臨床醫學）陳志偉教授解釋：「潛伏於免疫細胞中的HIV-1病毒無法被完全清除，一直是根治愛滋病的最大關鍵，導致許多感染者即使在接受抗逆轉錄病毒治療（ART）後仍然無法康復。」
陳志偉教授續稱：「我們通過篩選280種表觀遺傳化合物，首次確定了BRD9蛋白為在激活潛伏HIV-1病毒的關鍵角色。BRD9不僅能調控病毒基因的表達，還能與HIV-1中的Tat蛋白競爭，影響病毒的激活狀態。這一發現為『先激活後殺滅』（Shock & Kill）策略提供了新的思路。」
研究團隊發現，BRD9抑制劑與其他潛伏逆轉劑（LRA）藥物的聯合使用，能顯著提高潛伏病毒的激活效果。
陳志偉教授補充：「我們的研究不僅深化對HIV-1長期潛伏機制的科學認知和全新視角，也為開發更具針對性的潛伏逆轉策略奠定了基礎，顯示出未來可望透過精準、針對性組合療法，有效激活並殺滅潛伏在免疫細胞中的病毒，從而提高治療的成功率，有望為全球數千萬名HIV感染者帶來希望。」
關於研究團隊
這項研究由港大醫學院臨床醫學學院微生物學系副教授暨何耀棣傑出青年教授朱軒教授，以及同學系的港大愛滋病研究所免疫學與免疫治療講座教授兼孫志新基金教授（臨床醫學）陳志偉教授共同領導。研究由港大愛滋病研究所前博士研究生陸子逸博士主導，並獲多名港大醫學院團隊成員協助，包括來自同一學系的袁國勇教授及陳福和教授。
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背景 儘管經過超過40年的研究，愛滋病至今仍屬難以治癒的疾病，其主要病原體是HIV，其中以HIV-1變異性最高，亦是全球最普遍且傳播力最強的病毒類型。要完全治癒HIV-1感染的最大障礙，在於病毒潛伏細胞（latency reservoirs）持續存在於宿主體內靜止記憶型CD4+ T免疫細胞群中。由於這類受感染細胞的基因複製率低、壽命長且具備擴增能力，難以被徹底清除。此外，潛伏感染細胞所產生的病毒量極低，使潛伏感染細胞能躲避免疫系統中細胞毒性T細胞、巨噬細胞及其他免疫監控機制識別與攻擊。 「先激活後殺滅」策略是一種結合LRA 與「抗逆轉錄病毒治療（Antiretroviral Therapy，ART）」的HIV-1療法。LRA的作用是刺激潛伏的HIV-1感染細胞產生病毒，而ART則干擾病毒複製過程，防止其擴散。現有LRA藥物透過調控不同表觀遺傳機制及細胞訊號途徑來重新激活潛伏的HIV-1，但仍無法完全激活所有HIV-1潛伏病毒。臨床試驗發現，即使接受ART治療，感染者體內仍可檢測到具複製能力的HIV-1感染細胞，顯示仍有關鍵的潛伏調控因子尚未被發現。因此，探索調控HIV-1潛伏狀態的宿主因子，並釐清其下游細胞的訊號途徑，對於開發「徹底激活、徹底消滅」病毒的新型LRA療法至關重要。 研究方法及結果 為尋找新的藥物靶點，港大醫學院研究團隊從表觀遺傳化合物庫中篩選出280種候選物質，評估其對HIV-1感染T細胞中重新激活潛伏病毒的能力。結果顯示，針對BRD9蛋白的特異性抑制劑I-BRD9獲優先列為新型HIV-1潛伏逆轉劑。 研究團隊證實，I-BRD9及BRD9降解劑能顯著重新激活潛伏在受感染的T細胞內的HIV-1病毒，包括從正在接受ART的 HIV -1感染者身上提取的外周血單個核細胞（PBMC）。此外，團隊亦發現同時抑制BRD9與BRD4蛋白具有強效協同效應，由於BRD4蛋白已被證實能抑制HIV-1表達，而其抑制劑JQ-1亦被證實為有效的HIV-1 LRA，所以團隊這次發現BRD9抑制劑與JQ-1聯用，可進一步提升潛伏病毒的激活效果。 在機制方面，研究團隊揭示BRD9蛋白與HIV-1中的Tat蛋白會爭奪啟動同一個HIV-1病毒基因的「開關」掣（稱為LTR啟動子區域）。這個區域是病毒啟動基因表達的關鍵位置，影響病毒是否進入激活狀態。為更深入了解BRD9蛋白的作用，研究人員運用CUT&RUN DNA基因測序及轉錄組分析，進一步鎖定BRD9的下游細胞靶點，包括ATAD2與MTHFD2基因，對於調控HIV-1潛伏狀態扮演重要角色。 |
