2024年04月04日
來自香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）及工程學院的跨學科研究團隊成功研發創新的篩選平台，可快速評估新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）變異對疾病嚴重程度的影響。相較傳統方法，這種新方法速度提升多達39倍。此外，研究人員專注了解病毒變異如何影響合胞體形成，即受感染細胞與未感染細胞融合的過程，這有助識別可能對公共衞生構成重大風險的新興病毒變異株。該團隊還確定了兩種已獲美國食品藥物管理局（FDA）批准的藥物，可以減輕疾病嚴重程度。有關研究結果已發表在《自然-生物醫學工程》（按此瀏覽期刊文章），並已申請專利。
背景
造成全球爆發2019新冠疫情的新型冠狀病毒，自出現以來一直在不斷演變，其刺突蛋白的突變可能導致不同程度的感染力和致命性。刺突蛋白在病毒感染中扮演重要角色，它通過與人類ACE2受體結合並與附近未感染細胞融合形成合胞體，加劇病毒傳播和引致重症。科學家發現，在嚴重的新冠病例中，肺部通常出現合胞體細胞，對肺部組織造成破壞，印證刺突蛋白引起的細胞融合與感染嚴重程度之間存在關聯。
大規模篩選以評估細胞間融合甚具挑戰，因為這需要一種快速測量細胞融合過程的方法。先前的研究通過構建和監測個別刺突蛋白變體，以評估其形成合胞體的潛力，這傳統方法要求高且成本昂貴。研究團隊因而研究利用創新的篩選方法和先進的基因技術，識別促進合胞體形成的特定基因和細胞因子。這項研究有助開發有效的干預和治療方法，以阻止細胞融合並限制病毒傳播。
研究結果
該團隊採用分裂綠色螢光蛋白特別系統，當細胞融合時會產生可檢測的螢光信號。他們將其與微流控技術和深度突變掃描的系統相結合，創建一個新平台用於快速篩選和分析各種刺突蛋白變體的融合能力。
通過研究刺突蛋白及其突變，研究人員發現某些變異株，如Delta變異株，與病毒原始株相比形成較大的合胞體。他們發現單個K854H突變可以將Omicron變異株轉變為具有高融合能力的變異株。此外，研究中發現的一些變異，系統預測出它們與Omicron和Delta等現有變異株具有相近的變異機率，顯示這些新變異應該受到監控，因為它們可能在未來病毒演變中出現。
為提高篩選效率，團隊開發了一種根據細胞大小篩選的策略，以在更大範圍上將融合和未融合的細胞進行高速篩選；與傳統方法比較，新方法的精確度超過80%。
團隊除了利用大小排序策略，亦結合全基因組篩選，並確定兩個與細胞內吞作用有關的細胞因子——AP2M1和FCHO2，它們會促進合胞體形成。研究人員隨後以細胞內吞作用作為治療靶點，測試兩款現時用於抗精神病的FDA批准藥物的成效——氯丙嗪和氟伏沙明。倉鼠模型實驗顯示，這些藥物可以抑制由刺突蛋白誘導的合胞體形成，並有潛力緩解病情。
研究意義
這項研究的意義在於採用跨學科方法，結合大批量基因篩選、深度突變掃描、液滴微流控技術和病毒學。液滴微流控系統有助實現以大批量方式研究細胞間的相互作用並提供高分辨率的數據。此細胞互作平台可系統地分析多種病毒的合胞體形成能力，包括愛滋病毒、呼吸道合胞病毒、疱疹病毒科、新型冠狀病毒和其他誘導合胞體形成的冠狀病毒。結合大批量分析系統和基因篩選，研究團隊發現兩個潛在的治療靶點，可以抑制合胞體形成，並減輕感染新型冠狀病毒的嚴重程度。
領導這項研究的港大醫學院生物醫學學院副教授黃兆麟教授表示：「這些創新系統不僅助我們快速追蹤新型冠狀病毒變異並找出治療方案，還可以廣泛應用於各種與細胞融合相關的生物醫學研究，包括癌症免疫療法。」
他展望：「從這項研究中獲得的嶄新方法和深入知識有望為公共衞生工作作出貢獻，並為治療2019冠狀病毒病症和其他涉及細胞融合的疾病提供新策略。」
關於研究團隊
香港大學研究團隊由李嘉誠醫學院生物醫學學院黃兆麟教授和蔡正姿博士、臨床醫學學院微生物學系朱軒教授，以及工程學院機械工程系岑浩璋教授領導。合作研究成員包括李嘉誠醫學院生物醫學學院陳煒方、王貝和褚愷宜博士、臨床醫學學院微生物學系黃馨兒博士和羅翠婷，以及工程學院機械工程系南浪博士和毛天驕。
鳴謝
此項研究獲得中國國家自然科學基金優秀青年科學基金項目、香港特別行政區政府創新科技署Health@InnoHK創新平台轄下的腫瘤及免疫學研究中心和先進生物醫學儀器中心，以及香港研究資助局的協作研究金的資助。
