2023年03月28日
香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）藥理及藥劑學系系主任黃志基教授與澳洲墨爾本大學兒科學系David Coghill教授帶領的國際研究團隊發現長期使用哌醋甲酯 (Methylphenidate, MPH) 不會令患者發育不全、增加精神病或神經學相關的不良事件的風險。
團隊於另一項研究更發現，高收入國家（如美國及英國）的專注力不足／過度活躍症 (Attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD) 藥物的使用量是中收入國家（如菲律賓及印度）的十倍或百倍。在中收入國家，ADHD藥物的使用量比患者比率要低得多，這代表了國家收入水平或許影響ADHD藥物的使用量。研究結果已於國際頂尖醫學期刊《刺針精神病學》(Lancet Psychiatry) （按此瀏覽期刊文章） 及eClinicalMedicine （按此瀏覽期刊文章） 發表。
背景
ADHD是一種常見的腦神經發育疾病，兒童的全球患病率約7％，成人則約2％。[1],[2]曾有研究指出，ADHD患者在沒有治療的情況下容易出現情緒問題、自殘、濫用藥物、成績欠佳、被朋輩排擠、就業和人際關係問題，以及犯罪行為等不良後果。[3]因此，及時識別ADHD並給予適當治療，對改善患者的長期發展十分重要。然而，全球使用ADHD藥物的趨勢並不清晰，尤其是中等收入國家及近期獲准使用的藥物，因此研究團隊分析了2015至2019年間64個國家的ADHD藥物使用趨勢。
中樞神經刺激劑MPH在許多國家以及香港是最常用於治療兒童與青少年ADHD的處方藥物。港大醫學院根據醫院管理局2020年的資料，估算全港約有2%兒童與青少年接受MPH治療。雖然很多臨床研究均證實了短期內服用MPH是有效、耐受並安全的，但關於長期服用的耐受性及安全考量的數據卻很匱乏。世界衞生組織（世衞）亦因「（對藥物的）益處及嚴重副作用的有效證據在品質和局限上存有疑慮」而拒絕將MPH納入基本藥物標準清單 (Essential Medicines List)。[4]為了研究長期服用MPH是否安全，歐盟資助了為期兩年的Attention Deficit Hyperactivity Disorder Drugs Use Chronic Effects (ADDUCE) 計劃，研究MPH在成長發育、精神健康、神經學及心血管健康的不良影響。
研究結果
研究團隊採用了64個國家的藥物銷售數據，發現在5至19歲人口組別中，ADHD藥物的使用量從2015年的每千人口定義每日劑量 (DDD/TID) 的1.19，升至2019年的1.43 DDD/TID。研究中所有國家的ADHD藥物使用量，每年平均增加了9.72％ (95％CI,+6.25％,+13.31%)。然而，當國家按收入水平分層分析時，ADHD藥物的使用量僅在高收入國家有上升的趨勢，中等收入國家的使用水平則維持不變。高收入國家的ADHD藥物使用量 (6.39 DDD/TID; 95％CI，4.63，8.84) 也遠高於中收入國家 (0.14 DDD/TID; 95%CI, 0.08，0.23)。
ADDUCE研究計劃在兩年間從英國、德國、瑞士、意大利及匈牙利的27間兒童和青少年心理健康中心共招募了1,410名ADHD患者。這計劃的獨特之處是全球首個直接比較服用與不服用MPH的兒童和青少年ADHD患者。在調整了ADHD症狀的嚴重程度和其他參與者特徵的差異之後，團隊發現長期使用MPH與成長速度（24個月的長高速度SD分數差 -0·07 （95％CI -0.18到0.04； p = 0.20））、精神或神經症狀並沒有關聯。而與服用MPH的組別相比，長期服用MPH者血壓的收縮壓和舒張壓的平均水平及脈搏率雖然有一定程度的上升，但這種升幅在臨床上是溫和的。在過往的研究中，黃志基教授及David Coghill教授已經證明MPH沒有增加患者的自殺企圖、全因性中毒的風險，[5]及可能減輕遭受身體暴力的風險。[6]
研究意義
港大醫學院藥理及藥劑學系系主任、羅肇群簡寶玲基金教授（藥劑學）黃志基教授指出：「我們的研究證明了在兩年間使用MPH治療ADHD患者，是安全及無明顯而嚴重副作用的。我們也沒有證據顯示長期使用MPH治療會令發育遲緩。」
黃教授進一步解釋：「其他相關研究[7]也顯示了MPH和其他ADHD藥物是有效的。但由於ADHD藥物從未列入世衞基本藥物標準清單，加上不同國家收入水平迴異，形成了不公平狀況，令全球數百萬患者難以取得藥物，一些重度ADHD患者甚至會得不到適當的治療。由於這些患者在經濟和教育上已處於劣勢，他們會更容易受到ADHD的不良影響。世衞的基本藥物標準清單有助指導許多中等收入國家的藥物採購與供應，而研究數據為世衞重新審視將MPH列入基本藥物標準清單提供了重要的依據，這將有助解決中等收入國家使用ADHD藥物不公的情況。」
研究團隊
此項研究由港大醫學院藥理及藥劑學系系主任、羅肇群簡寶玲基金教授席（藥劑學）黃志基教授及Financial Markets Foundation Chair of Developmental Mental Health、澳洲墨爾本大學醫學院兒科學系、牙科和健康科學學院David Coghill教授領導。倫敦大學學院藥學學院講師、港大醫學院藥理及藥劑學系名譽助理教授文鏡彰博士及港大醫學院藥理及藥劑學系研究助理、荷蘭格羅寧根大學博士研究生陳宇齡為第一作者。其他研究成員包括來自 ADDUCE 計劃的兒童精神病學和流行病學專家 (Alexander Häge, Tobias Banaschewski, Sarah K Inglis, Jan Buitelaar, Sara Carucci, Marina Danckaerts, Ralf W Dittmann, Bruno Falissard, Peter Garas, Chris Hollis, Kerstin Konrad, Hanna Kovshoff, Elizabeth Liddle, Suzanne McCarthy, Antje Neubert, Peter Nagy, Eric Rosenthal, Edmund J S Sonuga-Barke 及 Alessandro Zuddas)，及港大醫學院藥理及藥劑學系博士後研究員馬田甜博士、名譽副研究員劉卓賢博士、港大醫學院臨床醫學學院兒童及青少年科學系臨床副教授葉柏強醫生、高樂、Yogini H Jani博士、夏瑩芬博士、韋麗教授、Katja Taxis教授、Emily Simonoff教授、David Taylor教授及香港大學社會工作及社會行政學系教授及梁顯利基金社會工作及社會行政學教授林一星教授。
鳴謝
是次研究由歐盟第七框架計劃及香港研究資助局 — 協作研究基金（C7009-19G）資助。
[1] Thomas R, Sanders S, Doust J, Beller E, Glasziou P. Prevalence of attention-deficit/hyperactivity disorder: a systematic review and meta-analysis. Pediatrics. 2015;135(4):e994-1001.
[2] Song P, Zha M, Yang Q, Zhang Y, Li X, Rudan I. The prevalence of adult attention-deficit hyperactivity disorder: A global systematic review and meta-analysis. J Glob Health. 2021;11:04009.
[3] Shaw M, Hodgkins P, Caci H, et al. A systematic review and analysis of long-term outcomes in attention deficit hyperactivity disorder: effects of treatment and non-treatment. BMC Med. 2012;10:99.
[4] Pereira Ribeiro J, Lunde C, Gluud C, Simonsen E, Storebo OJ. Methylphenidate denied access to the WHO List of Essential Medicines for the second time. BMJ Evid Based Med. 2022.
[5] 全因性中毒是指全部原因的中毒，包涵了由各種原因導致的中毒（例如藥物和化學品，有意圖的或意外）。 ADHD 的主要症狀（注意力不集中、多動、衝動）及共生症（例如焦慮、抑鬱、濫藥）都會增加患者全因中毒的風險。具體而言，ADHD兒童及青少年的中毒風險是非患者的四倍。
[6] ADHD患者較同齡兒童更容易成為身體暴力的受害者。這可能由於： (1) ADHD具有高度遺傳性，且與其他精神疾病有共同基因，許多ADHD患者的父母同時也患有ADHD與抑鬱症等精神疾病，父母可能無法控制自己而施行暴力。 (2) 嚴厲的養育方式可能與孩子產生對立情況。 (3) 許多父母可能覺得當孩子的ADHD 未得到治療時，養育較為困難。未經治療的ADHD兒童可能會破壞成人設定的界限，進一步增加父母的壓力，令父母變得消極負面，及孩子行為變本加厲的惡情循環。
[7] Cortese S, Adamo N, Del Giovane C, et al. Comparative efficacy and tolerability of medications for attention-deficit hyperactivity disorder in children, adolescents, and adults: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2018;5(9):727-738.