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港大科學家發現癌症擴散抑制因子DLC1 具有調控神經脊細胞定向遷移的新功能

2017年11月01日

細胞遷移是一個基本及進化的過程,對胚胎發育時期各器官的形成、成人創傷癒合以及免疫系統反應具有重要的作用。生長發育及生理反應時,細胞在外在及內在決定因素的引導下,會獲得方向性並轉移到特定的位置。細胞無法遷移或者失去特定的遷移方向性會導致各種先天性疾病或者腫瘤擴散。因此,探索研究調控細胞方向性遷移的基因,對於不正常細胞遷移導致的人類疾病具有重要意義。

神經脊是體內最具有細胞定向遷移特性的細胞群,因此被視為很好的研究基因調控的細胞遷移模型。具有多能分化性的神經脊細胞起源於背部神經管,在一系列轉錄基因調控之下,這群細胞實現了上皮間質化轉換,包括細胞骨架結構的改變,及失去細胞之間的黏性和上下極性,從而由上皮細胞轉化成具有遷移能力的間質細胞。隨後,具有遷移能力的細胞形成頭尾分明的細胞個體,並具有方向性地離開背部神經管,定向轉移到外周神經系統,分化成為特定的神經元以及膠質細胞。但是,神經脊細胞如何形成前後分明的細胞個體並具有方向性地離開背部神經管,仍然未知。   

研究方法及結果

在2013年,由香港大學李嘉誠醫學院生物醫學學院助理教授張知恆博士領導的研究小組開始利用雞胚胎模型著手探究這個問題。通過利用熒光共振能量轉移技術,對雞胚胎神經脊細胞進行活體顯微影像,研究小組發現了一組基因DLC1(Deleted in Liver Cancer 1),不對稱地分布在神經脊細胞的前部,並很大程度地限制了細胞前部RHOA的活性,令到其只能表達在細胞的後部。失去或者過度表達 DLC1基因將擾亂神經脊細胞後部RHOA的活性及其分布,使得細胞不再頭尾分明,失去了定向遷移的能力,由此證明合適水平及不對稱分布的DLC1基因表達對神經脊細胞的前後極性及定向遷移具有重要作用。隨後研究團隊又進一步發現,DLC1 基因在細胞內不對稱分布的特性依賴於輔助因子NEDD9(非催化腳手架蛋白),兩組基因需互相輔助才能限制RHOA的活性使其不對稱分布於細胞後部,從而形成頭尾分明的神經脊細胞並定向離開神經管。最後,研究團隊進一步闡明DLC1和NEDD9是由神經脊細胞型決定因子SOX10 和 SOX9調控。總體來說, 研究證明,SOX9/SOX10/NEDD9/DLC1-RHOA調控鍊決定了神經脊細胞的極性及定向遷移能力。研究成果剛於10月30日在國際權威學術期刊《自然通訊》(Nature Communications發表

研究意義及影響

香港大學李嘉誠醫學院生物醫學學院助理教授張知恆博士表示:「我們的研究首次闡明了活性的RHOA在神經脊細胞中具有獨特的不對稱性分布,這種分布特性決定了神經脊細胞的前後極性以及隨後的定向遷移。這次的發現跟其他的研究成果有所不同,大部分動物或者其他細胞類型,活性的RHOA只能調控細胞膜突起或者細胞尾部的拖曳。」

「我們與美國紐約埃爾伯特愛因斯坦醫學院解剖與結構生物學副教授Louis Hodgson博士合作,取得了RHOA活性生物傳感器技術。此技術是一個非常有效的平台,可以實時監控並成像神經脊細胞獲得前後極性,離開神經管和定向遷移過程中活性RHOA的動態。」 此研究的首席作者、香港大學李嘉誠醫學院生物醫學學院博士後研究員劉艾佳小姐說。

此研究的共同作者、香港大學李嘉誠醫學院病理學系講座教授及系主任、陸佑基金教授(病理學)吳呂愛蓮教授的研究團隊曾發現DLC1 基因對肝臟癌細胞的生長及擴散具有抑制作用,「我們非常驚訝, DLC1 竟然對神經脊細胞的極性和移動具有正面作用,這意味?同樣的基因在胚胎的發育過程和病理環境中具有完全不同的功能。如果能夠更深層次的解析出DLC1 在不同生理環境中調控機制的差別,這將會非常有意義。」張知恆博士說。

過往的研究大多集中在闡明面部神經脊細胞遷移的分子機制,軀幹部分神經脊細胞如何獲得前後極性、定向遷移以及分子機制還是一個未知課題。張博士補充道:「而我們的發現填補了空白,不僅解釋了神經脊細胞如何建立前後極性,還進行了詳細的分子機制,並同已知的神經脊轉錄因子調控基因鍊進行了銜接。」

此項目由大學教育資助局及研究資助局轄下的傑出青年學者計劃(ECS_27100314)、 蘇格蘭撥款委員會與研資局合作研究計劃(X_HKU708/14)及優配研究金 (GRF_17110715) 支持。

研究團隊

此研究由香港大學李嘉誠醫學院生物醫學學院助理教授張知恆博士領導,其主要研究方向為探究神經脊細胞的形成、分化及遷移中的基因控制,並同時應用於神經脊細胞衍生的腫瘤(黑色素腫瘤)及其不正常擴散以探究病理環境下的分子機制。此研究的首席作者為香港大學李嘉誠醫學院生物醫學學院博士後研究員劉艾佳小姐。其他研究成員包括香港大學李嘉誠醫學院生物醫學學院博士生饒豔霞小姐及高級技術員張佩麗女士,前項目研究成員有許文寧小姐及胡明海先生。  

香港大學李嘉誠醫學院病理學系講座教授及系主任、陸佑基金教授(病理學)吳呂愛蓮教授、病理學系助理教授(研究)陳鷺江博士,致力於DLC1 基因在肝臟癌症的研究。香港大學李嘉誠醫學院生物醫學學院講座教授、鄧鉅明伉儷基金教授(分子遺傳學)謝賞恩教授、生物醫學學院博士後研究員牛奔博士,則致力於鑑定及研究調控發育的基因。香港大學李嘉誠醫學院蛋白及代謝研究中心助理專職研究員Sharma Rakesh 博士致力於蛋白組學質樸研究。美國紐約埃爾伯特愛因斯坦醫學院解剖與結構生物學副教授Louis Hodgson博士致力於建立及發展活性生物傳感器平台,並實現活體監控成像。

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請聯絡香港大學李嘉誠醫學院(電郵︰medkefa@hku.hk)。

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(左起)香港大學李嘉誠醫學院生物醫學學院博士後研究員劉艾佳小姐、助理教授張知恆博士、博士生饒豔霞小姐及高級技術員張佩麗女士。

張知恆博士領導的研究團隊發現癌症擴散抑制因子DLC1具有調控神經脊細胞定向遷移的新功能。

港大李嘉誠醫學院生物醫學學院的研究團隊利用雞胚胎模型探究細胞遷移。

 

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