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港大醫學院發現調控背部感覺神經系統分化的新機制 為治療疼痛病變研發指引新方向

2020年03月04日

香港大學李嘉誠醫學院 (港大醫學院) 研究發現,調控組成背部神經節 (dorsal root ganglia) 的感覺神經元 (neurons) 與衛星膠質細胞 (satellite glial cells) 的分化新機制,揭示疼痛病變的病理,並為治療研發指引新方向。

 

在人體的外周神經系統中,背部神經節 (dorsal root ganglia) 是重要的感覺神經系統,負責接收外界例如溫度、觸感和疼痛等不同類型的刺激,並對這些不同的感覺訊號做出初步詮釋,最終將這些感覺訊號傳遞給中樞神經系統、脊髓和大腦。背部神經節由感覺神經元 (neurons) 和衛星膠質細胞 (satellite glial cells) 所組成,協調兩種細胞的分化與形成,對於感覺神經系統的正常生理作用具有重大的影響。如果感覺神經元與衛星膠質細胞出現比例失衡及失調,往往會造成各種病變,如異常性疼痛 (allodynia),又或是無痛感 (analgesia)。然而,目前我們對於調控感覺神經元和衛星膠質細胞形成的分子機制還不甚明晰。 

 

港大醫學院最新研究發現調控背部感覺神經系統分化的新機制,有關研究由港大醫學院生物醫學學院麻醉學系基礎及臨床疼痛研究所的研究團隊完成,相關研究成果已經發表於美國科學院院報 (按此瀏覽期刊文章)

 

研究背景

感覺神經元和衛星膠質細胞均起源於一種相同的細胞神經脊細胞 (neural crest progenitors)。神經脊祖細胞源於背部神經管,可以遷移到身體的不同部分。在遷移的過程中,神經脊祖細胞可以一邊增殖一邊分化,最後形成外周神經系統,其中包括感覺神經系統。早期研究發現,神經脊祖細胞在初始未分化階段會共同表達轉錄因子Sox10Neurogenin 2 (Neurog2),但隨著細胞的遷移和成熟,神經脊祖細胞進一步分化為感覺神經元,只表達Neurog2,而衛星膠質細胞則只表達Sox10。對於這一精細的分離過程是如何發生以及其潛在的分子調控機制,現時尚未有結論。

 

研究方法及發現

鑑於雞胚胎早期神經發育與人類有高度相似性,因此研究團隊利用早期雞胚胎作為模式生物,對神經脊祖細胞如何分化及形成感覺神經元及衛星膠質細胞進行了詳細的科學探究。研究團隊利用了獨特的活體內電轉技術 (in ovo electroporation),對神經脊祖細胞進行了Sox10基因調控並利用RNA核糖核酸測序技術,繪製了調控後感覺神經系統的基因表達譜圖。根據感覺神經系統基因表達圖譜,研究團隊鑑定了新的因子Fbxo9Fbxo9隸屬於F-box家族,由Sox10誘導表達,並可以快速降解細胞內的Neurog2蛋白,決定了衛星膠質細胞分化周期。缺少Fbxo9因子會導致細胞內Neurog2蛋白的大量累積,抑制星膠質細胞形成相反,過多表達Fbxo9因子則會促進Neurog2蛋白的異常降解,從而導致感覺神經元大量減少。

 

此項研究揭示的新機制,顯示Sox10促使Fbxo9的表達對Neurog2進行蛋白降解,從而令神經脊祖細胞分化為衛星膠質細胞,而不是背部神經節。

 

研究意義

領導此項研究的港大醫學院生物醫學學院副教授張知恆博士表示:「是項發現首次在生物活體找到證據,證明調控衛星膠質細胞的Sox10可以通過蛋白分解的機制抑制感覺神經元的形成。研究團隊辨識出Fbxo9Sox10的一個重要下游效應細胞,對調控感覺神經元的Neurog2 蛋白分解發生作用,誘導神經脊祖細胞分化為衛星膠質細胞,而不是背部神經節。我們研究結果所涉及的範圍可能更廣,蛋白質的降解過程可能顯示了在其他組織的發展中,是控制細胞發展的另外一個途徑。」

 

此項研究的第一作者、港大醫學院麻醉學系助理教授 (研究) 及基礎及臨床疼痛研究所副總監劉艾佳博士表示:「最近多項研究發現,星膠質細胞在神經性疼痛中扮演重要角色。探究星膠質細胞形成的分子控制機制,對於揭示疼痛的病變病理有重要意義,並對隨後的治療研發指示了方向。」

 

研究團隊

此項研究由港大醫學院生物醫學學院副教授張知恆博士領導,他的主要研究為探究神經脊細胞的形成、分化及遷移中的基因控制,試圖從分子機制了解神經脊祖細胞如何衍生黑色素腫瘤。此項研究的第一作者為港大醫學院麻醉學系助理教授 (研究) 及基礎及臨床疼痛研究所副總監劉艾佳博士,她的主要研究為探究感覺神經系統發育的分子調控以及疼痛病變的機制。其他研究成員包括港大醫學院內科學系高級技術研究員戴賜鵬博士、生物醫學學院高級技術員張佩麗女士及港大醫學院內外全科醫學士課程二年級學生洪嘉林先生。

 

重要合作成員包括港大醫學院生物醫學學院生物化學講座教授、鄧鉅明伉儷基金教授席 (分子遺傳學) 謝賞恩教授、港大醫學院生物醫學學院教授岑美霞教授及港大醫學院麻醉學系臨床教授及基礎及臨床疼痛研究所總監張志偉教授。

 

鳴謝

此項目由大學教育資助委員會及研究資助局轄下的多項基金及計劃所支持(張知恆博士:GRF_17110715 GRF_17123016;謝賞恩教授: AoE/M-04/04T12C-714/14-RT12-708/12N) 


傳媒查詢

請聯絡香港大學李嘉誠醫學院 (電郵︰medmedia@hku.hk)

 

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