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港大醫學院發現一種新的腦缺血損傷介質及其病理機制 為缺血性中風治療提供新治療靶點

03 June 2020

香港大學李嘉誠醫學院(港大醫學院)最新研究發現,一種與伴隨缺血性中風出現的血腦屏障破壞有關的新調節因子。該發現讓研究人員進一步了解血腦屏障破壞的新機制,有助日後為缺血性中風病人研發有效的治療藥物。  

血腦屏障是一種高度選擇性的半透膜,可限制血源性物質進入大腦,從而保持腦穩態,使神經元正常運作。缺血性中風伴隨的血腦屏障破壞,會導致神經系統功能紊亂,而相關控制過程的因素尚未清晰。

港大醫學院最新研究發現,脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白(A-FABP)在缺血性中風中的病理作用及機制,有關研究由港大醫學院藥理及藥劑學系、內科學系、生物醫學學院,以及安徽醫科大學第一附屬醫院神經內科、廣州中山大學孫逸仙紀念醫院、中國科學院深圳市先進技術研究院以及澳門科技大學的研究團隊完成,相關研究成果已經於《歐洲心臟雜誌》發表(按此瀏覽期刊文章)。 

 

研究背景

中風是全球永久性殘疾和死亡的主要原因,其中缺血性中風佔發病率80%以上。目前的治療手法有限,組織纖溶酶原激活劑是美國食品藥品監督管理局唯一批准使用,以治療急性缺血性中風的藥物。因此,有迫切需要研發新的有效藥物,以改善缺血性中風的後果。缺血性中風後出現的血腦屏障破壞,是令中風後果惡化的關鍵原因,而誘發或促進該過程的主要調節因子尚不明確。

脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白(A-FABP)是脂肪因子的一種,能在內皮細胞及巨噬細胞中表達,並在長鏈脂肪酸的攝取、轉運及代謝中發揮重要作用。A-FABP與多種代謝類疾病如二型糖尿病、動脈粥樣硬化以及心肌梗塞有密切關係,而這些代謝疾病都是出現缺血性中風的高危因素。臨床研究顯示,A-FABP與缺血性中風的發展和發病機制有關,然而,其確切作用和潛在機制均尚未被研究。

 

研究模型的設計及研究結果 

研究團隊利用已剔除A-FABP基因的小鼠和野生型小鼠,進行模擬人類缺血性中風的手術(MCAO)。在另一項實驗中,接受MCAO手術的野生型小鼠,術後獲施以A-FABP選擇性抑制劑。結果顯示,野生型小鼠接受手術後,其血循環及腦組織的A-FABP水平顯著升高。研究人員發現外周血單核巨噬細胞及腦內神經膠質細胞,是缺血性中風引起的A-FABP增加的主要細胞來源。

研究團隊進一步發現,A-FABP基因缺失以及相關抑制劑,能夠顯著改善小鼠缺血性中風所引致的腦部損傷,包括減少腦梗死體積、腦水腫、神經缺損以及神經元凋亡,亦能減弱由缺血性腦中風引起的血腦屏障破壞。

細胞實驗和動物實驗進一步證實,A-FABP主要是通過增強基質金屬蛋白酶9的表達和活性,從而降解緊密連接蛋白,加劇破壞血腦屏障。臨床數據亦支持以上A-FABP破壞血腦屏障的新機制,闡明了A-FABP可作為缺血性中風的新治療靶點。

 

研究意義

研究團隊首次證實了A-FABP能夠加劇血腦屏障的破壞,令缺血性中風的後果惡化;亦證實A-FABP在缺血性中風後的恢復期中,扮演了負面調控的作用,闡明了A-FABP可作為缺血性中風的新治療靶點。基於上述發現,研究團隊將與中國科學院深圳先進技術研究院,研發A-FABP單株中和抗體,並進行臨床前評估,希望在不久將來能應用於缺血性中風的治療。

 

研究團隊

該項研究是由港大醫學院藥理及藥劑學系助理教授及生物醫藥技術國家重點實驗室合作研究員何麗莊博士,以及安徽醫科大學第一附屬醫院神經內科系王凱教授領導、第一作者為港大醫學院藥理及藥劑學系博士後研究員廖博雅和內科學系博士後研究員耿磊落。共同作者包括港⼤醫學院內科學系代謝醫學講座教授、藥理及藥劑學系講座教授及⽣物醫藥技術國家重點實驗室主任徐愛⺠教授;港⼤醫學院內科學系講座教授、楊紫芝基⾦教授(內分泌及代謝學)及⽣物醫藥技術國家重點實驗室臨床主任林⼩玲教授;港⼤醫學院內科學系博⼠後研究員束玲玲博士;港大醫學院藥理及藥劑學系[樊浩德教授];港大醫學院生物醫學學院前附屬研究員楊家傑博士;廣州中山大學孫逸仙紀念醫院張芳博士;安徽醫科大學第一附屬醫院衛玲博士;中國科學院深圳市先進技術研究院暢軍雷教授,以及澳門科技大學金淑子教授。

 

鳴謝

此項研究由國家自然科學基金面上項目(No.81770885)、深圳基礎研究基金(201605303000678) 、 合作研究基金(C7037-17W)、香港特別行政區研究資助局區域傑出研究計劃(AOE/M-707/18)、湖南省科技重點計劃(2017SK1020)、中國重點研發專案(2016YFC13000604)、創新科技署FASII(GHP/079/18SZ)和深圳香港共同研究計劃(SGLH20180625142404672)資助。

 

傳媒查詢

請聯絡香港大學李嘉誠醫學院(電郵︰medmedia@hku.hk)。
(medmedia@hku.hk).

港大醫學院藥理及藥劑學系助理教授及生物醫藥技術國家重點實驗室合作研究員何麗莊博士(左一)、港⼤醫學院內科學系代謝醫學講座教授、藥理及藥劑學系講座教授及⽣物醫藥技術國家重點實驗室主任徐愛⺠教授(左二)及研究團隊。