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港大發現SARS冠狀病毒急性肺損傷致死的機制

2019年03月11日

由香港大學李嘉誠醫學院(港大醫學院)微生物學系愛滋病研究所領導的研究團隊,利用中國恒河猴,發現SARS冠狀病毒在急性感染期間造成嚴重急性肺部損傷的機制。研究團隊將SARS病毒特異性抗體注射到恒河猴體內,發現這些病毒包膜蛋白特異性抗體抑制了肺組織內巨噬細胞的修復功能,從而導致嚴重的急性肺損傷。這項研究成果已在最新一期《JCI Insight》發表。(按此瀏覽期刊文章)

背景資料

嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒(SARS-CoV)導致致命的人類呼吸系統疾病。死者表現出急性肺損傷的特徵,包括瀰漫性肺泡損傷(DAD)、上皮壞死,及纖維蛋白沉積,即急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)。雖然死於SARS的患者出現嚴重的急性肺損傷,但致病機制至今不明。最近爆發的新發病毒急性呼吸道感染,包括中東呼吸綜合症冠狀病毒(MERS-CoV)、高致病性禽流感病毒(如H5N1和H7N9),突顯了研究病毒介導的急性肺損傷的機制的必要性。

研究團隊在以前的研究中發現,與康復患者相比,死亡患者在出現臨床病徵後,體內的抗SARS病毒的中和抗體出現更快、抗體濃度更高。康復者體內的中和抗體達到頂點的時間平均需要20天,但是死亡患者只需要14.7天。此外,即使是在相同時段作比較,死亡患者的中和抗體明顯地比康復患者更高。這些發現,暗示了抗SARS病毒抗體可能在急性感染期間,參與了病毒介導的肺部損傷。但在本研究之前,學者還沒有對病毒特異性抗體在SARS-CoV誘導的急性肺損傷中作用的報導。

研究方法和發現

港大醫學院的研究團隊構建了一種SARS冠狀病毒包膜S蛋白的改良痘苗病毒(MVA)載體疫苗(ADS-MVA),並比較了接種ADS-MVA和對照疫苗MVA在恒河猴感染SARS冠狀病毒後的肺部病理變化。他們發現,ADS-MVA接種組在病毒感染後的第7和35天時的肺損傷明顯增強,表明是S蛋白特異性而非MVA特異性免疫反應促進肺部病變。

為了研究抗體的作用,他們從恒河猴血漿中純化了抗S蛋白的抗體,並通過靜脈注射將抗S蛋白的抗體和對照抗體分別輸入兩組健康猴體內,然後用SARS冠狀病毒通過鼻腔感染恒河猴。他們發現抗S抗體在病毒感染的急性期會引起更嚴重肺部損傷。在分析來自發生嚴重肺損傷的恒河猴的肺組織標本後,他們發現抗SARS冠狀病毒S蛋白的抗體在急性感染期間,抑制了肺部的巨噬細胞修復功能,同時導致炎性細胞因子/趨化因子的產生大量增加,並增強炎性單核細胞/巨噬細胞浸潤和積累。之後,研究團隊又分析了3例SARS死者肺組織標本和血液中的抗體滴度,發現SARS死者在感染早期的抗體反應更強。同時,和恒河猴血漿中抗S蛋白的抗體相同,死亡患者體內的抗體同樣抑制了體外培養的巨噬細胞修復功能,並導致炎性細胞因數/趨化因數的產生大量增加。

因此,研究團隊的數據表明:抗SARS冠狀病毒包膜S蛋白抗體,通過在急性SARS冠狀病毒感染期間,改變巨噬細胞反應而導致嚴重的急性肺損傷。

研究意義

許多新發病毒感染,包括2003年的SARS-CoV,以及近期出現的MERS-CoV和H7N9,通過驅動高細胞因子血症和肺部侵襲性炎症引起致命的急性肺損傷,然而這種嚴重肺部損傷的機制並不清楚。港大醫學院團隊的研究結果揭示了病毒特異性抗體應答在SARS病毒介導的嚴重肺損傷中的致病作用,從而為SARS-CoV或其他病毒介導的急性肺損傷提供了新的治療靶點。

關於研究團隊

該項研究由港大醫學院微生物學系教授、愛滋病研究所所長陳志偉教授帶領,研究助理教授劉利博士主持完成研究,博士研究生林慶卿先生、方俊先生、彭傑博士,以及研究助理郭巧儀女士和鄧幸瑩女士做出了重要貢獻。其他主要合作者包括港大醫學院微生物學系袁國勇教授和陳國雄博士、中國醫學科學院實驗動物研究所教授魏強教授和秦川教授、美國杜蘭國家靈長類研究中心的Xavier Alvarez博士和Andrew Lackner教授,以及愛荷華大學的Stanley Perlman博士。

該項研究由美國衞生研究院 (RO1HL080211) 、香港研究資助局主題研究計劃(T11-706/18-N至ZC)、杜蘭國家靈長類研究中心(TNPRC,RR00164)、醫療衞生研究基金(16150662) ,以及香港大學發展基金及香港大學李嘉誠醫學院配對基金資助。

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領導是次研究的港大醫學院微生物學系愛滋病研究所成員(後排左起):博士研究生方俊先生、研究助理郭巧儀女士、微生物學系教授及愛滋病研究所所長陳志偉教授、(前排) 研究助理教授劉利博士。

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港大醫學院微生物學系及愛滋病研究所的研究助理教授劉利博士在指導其學生進行研究工作。