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港大團隊發現全新的廣譜抗病毒藥物及相關靶點

2019年01月10日

流行性傳染病例如「沙士」、中東呼吸綜合症、禽流感以及寨卡病毒近年來在全球範圍肆虐。目前的抗病毒藥物多數只針對其中一種病源病毒,且效果有限。以香港大學(港大)李嘉誠醫學院微生物學系袁國勇教授和袁碩峰博士為首的研究團隊,經過多年研究,發現一種新型的廣譜抗病毒藥物,可同時用於治療多種流行病毒病。

這項新發現已經申請美國專利,該項研究也在最新一期的《自然通訊》雜誌發表。(按此瀏覽期刊文章

研究背景

以目前的科技進展,人類很難預測即將流行的病毒。因此,科學家不可能開發出能夠特異性抑制未知病毒的藥物。如果我們的抗病毒藥物靶向針對病毒複製至關重要的宿主途徑,那將是理想的選擇。我們過去的經驗表明,呼吸道病毒是最有可能導致高發病率,死亡率和社會經濟破壞的新發病毒,如1997年的H5N1和2013年的 H7N9禽流感病毒,以及2003年的SARS和2012年MERS冠狀病毒。對這些疾病及其病理學的研究表明,冠狀病毒經常使用人宿主的脂質膜合成途徑來產生細胞內脂質膜囊泡,作為產生病毒顆粒的機制。如果我們能夠找到控制脂質合成的宿主靶點,我們就可以找到針對該宿主靶標的藥物,從而阻止病毒複製。

主要發現

通過轉錄組學和脂質組學聯合分析,研究團隊發現細胞脂質代謝水平在被MERS冠狀病毒感染後顯著上調。以此線索,研究人員從一個脂類小分子化合物文庫中篩選得到了廣譜抗病毒藥物AM580。結果顯示,該化合物可以有效抑制多種呼吸道RNA病毒和DNA病毒在細胞內的增殖並顯示出較高的選擇性指標 (selectivity index)。在小鼠模型和人類類器官的抗病毒實驗中,AM580針對流感和中東呼吸綜合症同樣顯示出理想的治療效果。使用點擊化學 (click-chemistry) 技術,研究團隊鑑定了一種能夠調節細胞脂質穩態的轉錄因子,即膽固醇調節元件結合蛋白(SREBP)為AM580的藥物靶標。

研究意義

研究團隊首次報導了SREBP 作為廣譜抗病毒藥物的靶點,該成果將開啟新一代抗病毒藥物研發之路。AM580雖然只會暫時性地影響宿主細胞的脂質代謝,卻能顯著減少99.9%的病毒生長(即1000倍以上)。值得注意的是,一種叫做替米巴羅汀 (Tamibarotene) 的AM580的化學衍生物,已經在臨床上用於治療急性早幼粒細胞白血病且副作用很少。所以,Tamibarotene的臨床經驗以及良好的安全評估,為後續研發AM580及相關化合物作為一類安全且廣譜的抗病毒治療方案,奠定了堅實基礎。

研究團隊成員包括:霍英東基金教授(傳染病學)、香港大學李嘉誠醫學院微生物學系講座教授袁國勇教授、博士後研究員袁碩峰博士、研究助理教授朱軒博士及微生物學系臨床助理教授陳福和醫生。

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研究團隊合照(左起)陳福和醫生、袁國勇教授、袁碩峰博士及朱軒博士。

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袁國勇教授指發現新型的廣譜抗病毒藥物,可同時用於治療多種流行病毒病,並已為這項新發現申請美國專利。

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在抗病毒實驗中,廣譜抗病毒藥物AM580針對流感和中東呼吸綜合症同樣顯示出理想的治療效果。

 

傳媒查詢

請聯絡香港大學李嘉誠醫學院(電郵︰medkefa@hku.hk )。

下載簡報

短片:AM580 佔據了位於膽固醇調節元件結合蛋白上的結合位點

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