2019年08月21日
香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）的研究團隊發現巨噬細胞（ATMs）的 SECISBP2基因/蛋白，對於因為肥胖而引起的胰島素抵抗（對含胰島素糖尿病藥出現耐藥性反應）的研究，具有作為生物標誌（Biomarker）的潛力。這項發現，可以為胰島素抵抗引起的相關代謝性疾病提出在預防和治療方面的藥物作用新靶點。研究結果已經發表在著名國際期刊《科學進展》（按此瀏覽期刊文章）。此項研究由港大醫學院中醫藥學院副院長馮奕斌博士領導。
背景資料
肥胖是全世界其中一項最具迫切性的公共衞生議題之一。由肥胖導致的胰島素抵抗，是引致多種主要慢性疾病如二型糖尿病、高脂血症、心血管疾病及多種癌症的重要因素。
在肥胖的發展過程中，脂肪組織發生炎症是產生及加速局部和系統性胰島素抵抗的重要原因。在已有的研究中，可以知道有一種「SECIS結合蛋白」(SECISBP2)， 在因為肥胖而患有糖尿病病人的脂肪組織裡其受體數目會下降，但是至今仍未有研究能夠具體指出，SECISBP2蛋白/基因在肥胖和二型糖尿病發病中的意義和機制。
在肥胖的過程中，脂肪組織內的巨噬細胞會從抑制炎性轉化為促進炎性，從而發生巨噬細胞浸潤、以及形成脂肪組織炎症，導致胰島素抵抗。研究團隊希望以SECISBP2為生物標誌，以及從傳統和現代的草本藥物配方中尋找具有靶向性的活性化學成分，為肥胖及相關疾病提供新的治療方向。
研究結果
在一項先導研究中，研究團隊在雲南貴州針對20位糖尿病病人進行的初步臨床觀察，發現病人體內巨噬細胞裡的SECISBP2，在蛋白質合成過程的表達受到抑制。研究團隊同時發現一種古老苗族藥物配方中製成的複方植物藥TNTL（糖寧通絡膠囊），能顯著降低血糖水平及改善糖化血紅蛋白。基於這一基礎研究和臨床研究的發現，馮奕斌博士決定進行深入的研究。
研究團隊發現肥胖進程中，脂肪組織內巨噬細胞的SECISBP2基因/蛋白受到抑制，引致促炎性白細胞浸潤，使脂肪組織發炎。更明確地說，由於飽和脂肪酸誘發的代謝活化，導致巨噬細胞轉化為促炎性巨噬細胞，其中的SECISBP2蛋白的減少，產生局部發炎加速了肥胖引起的胰島素抵抗。從機制上來說，SECISBP2 與數個具有抗氧化作用的內源性蛋白合成表達相關，因此能夠抗氧化及抗炎症，減少白介素1β的釋放。巨噬細胞中SECISBP2的缺失會加速因肥胖導致的胰島素抵抗，而提升SECISBP2能夠有效抑制這一進程。另一方面，研究團隊亦從動物實驗中發現，提升SECISBP2蛋白的合成表達，能夠改善糖尿病小鼠的胰島素抵抗。
研究團隊發現，開始出現胰島素抵抗時，脂肪組織內的SECISBP2蛋白/基因逐漸下降，並與白色脂肪組織的巨噬細胞浸潤，呈負相關的關係。SECISBP2蛋白/基因在白色脂肪組織的主要合成表達，是在抑炎性的脂肪組織巨噬細胞中進行，並且在肥胖發展進程中，巨噬細胞向促炎性表型轉化時，SECISBP2蛋白/基因的合成表達會受到抑制，而這種抑制可能與脂肪酸的累積有關。研究人員透過動物實驗發現，SECISBP2蛋白/基因有助減慢肥胖的囓齒類動物胰島素抵抗、降低血糖和減輕由胰島素抵抗引起的症狀。
研究團隊亦發現傳統中藥複方TNTL能夠影響巨噬細胞中的SECISBP2蛋白/基因，而在糖尿病病人中，研究團隊亦發現TNTL能有效降低血糖水平和糖化血紅蛋白水平。
研究的意義
本研究表明，SECISBP2對於預防和治療肥胖引起的胰島素抵抗，可能具有新生物標誌和藥物治療的新靶點的潛力。此項研究結果顯示，SECISBP2蛋白/基因的合成表達能夠維持巨噬細胞的抗炎性，這可能與其中數個具有抗氧化作用的內源性蛋白合成表達相關，因此具有抗氧化及抗炎症的功能。研究同時發現使用TNTL可能會提升SECIEBP2蛋白/基因，恢復肥胖和二型糖尿病的胰島素的敏感性，而在以往的研究中，未能具體指出SECISBP2蛋白/基因在肥胖和二型糖尿病發病中的意義和機制。
論文通訊作者馮奕斌博士表示，是次研究表明TNTL這一苗藥複方具有新穎獨特的藥理活性，說明通過臨床有效的傳統複方找到治療疾病的新的作用機制和作用靶點不失為中西醫結合和新藥研發的一條新路，本研究發現TNTL不依賴於瘦素/瘦素受體通路的表達和活性，在分子作用靶點和作用機制上與現有的中西藥都有不同，在世界上為肥胖和糖尿病提供了一個新的作用靶點，值得進一步深入研究和擴大研究範圍。雖然本研究發現SECISBP2與介導具有抗氧化性質的含硒蛋白的翻譯和合成有關，研究團隊並未觀察從食物中補充有機硒或者無機硒是否能夠抑制肥胖過程中胰島素抵抗的產生和發展，因此，該研究並不能為硒營養補充劑可能存在的相關治療作用提供科學依據。
研究團隊希望繼續找出SECISBP2在與胰島素相關的代謝性疾病（如糖尿病、肝病和癌症）的發病與治療中，所擔當的角色；同時亦致力於從傳統與現代的草藥配方中辨識出具有靶向性的活性化學成分，為肥胖及相關疾病提供新的治療方向。
關於研究團隊
此項研究由港大醫學院中醫藥學院副院長（教學）馮奕斌博士領導，研究團隊長期聚焦中醫藥防治代謝性疾病和癌症研究。研究團隊成員包括：第一作者為中醫藥學院助理教授王寧博士、依次為博士後研究員陳可瑜博士、博士後研究員李莎博士、博士研究生許玉、博士研究生張誠。除了馮奕斌博士的研究團隊外，共同作者還有中國吉林大學的王迪教授、貴州省國家和地方苗藥研發中心的夏文先生和香港大學化學系支志明教授，分別部分地貢獻於動物模型，苗藥的質量監控和化學分析。
由港大醫學院中醫藥學院副院長馮奕斌博士（左 3）領導的研究團隊，發現肥胖引起胰島素抵抗的新機制和苗藥治療新靶點，為肥胖及相關疾病提供治療研究新方向。
傳媒查詢
請聯絡香港大學李嘉誠醫學院（電郵︰medkefa@hku.hk ）。
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