2021年04月12日
香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）最新研究發現一種調節肝纖維化疾病發生與發展的新調節因子。該發現讓研究人員進一步了解肝纖維化形成的新機制，有助日後為患有肝臟纖維化的病人研發有效的藥物治療。
肝纖維化是慢性肝病的晚期症狀，可發展為肝硬化，甚或導致肝癌。儘管人類和動物研究均顯示肝纖維化是有機會逆轉的，惟目前尚無獲美國食品藥物管理局（FDA）批准使用的藥物，可用於治療此疾病，這表明醫學界對於形成肝纖維化的潛在機制仍然知之甚少。因此，當前有迫切需要開發嶄新而有效的藥物治療方法，以改善肝纖維化。
港大醫學院最新研究發現，脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白（A-FABP）在肝纖維化的病理作用及機制。有關研究由港大醫學院藥理及藥劑學系與內科學系、中山大學腫瘤防治中心、廣東藥科大學、暨南大學附屬第一醫院以及香港大學深圳研究院的研究團隊共同完成。相關研究成果已經於《先進科學》發表（按此瀏覽期刊文章）。
研究背景
肝纖維化的發展導致肝臟微環境發生劇烈變化，進而加速肝病惡化。肝血竇內皮細胞（LSEC）毛細血管化和肝臟星狀細胞（HSC）的激活是誘發該疾病與其發展的關鍵。 LSEC在長期受損或刺激下會發生毛細血管化，並減低原本LSEC對HSC激活的抑制作用。活化的HSC可分泌並促進細胞外基質的積累，而作為纖維化發展中的重要因子──轉化生長因子（TGFβ1）則會進一步促進這一過程。雖然多種肝臟細胞在肝纖維化發展中的致病作用已被闡明，但細胞之間的相互作用仍尚未清楚。
脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白（A-FABP）是脂肪因子的一種，主要在長鏈脂肪酸的攝取、轉運及代謝中發揮重要作用。A-FABP在脂肪細胞中大量表達，同時亦會在內皮細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞中表達。在肝臟疾病中，A-FABP與脂肪性肝炎、肝硬化及肝癌均有密切關係。臨床研究亦顯示，A-FABP與非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的肝纖維化過程有關，但其確切作用及潛在病理機制尚未曾被研究。
研究模型的設計及研究結果
研究團隊利用剔除A-FABP基因的小鼠及野生型同胞小鼠進行研究。研究人員對這些小鼠進行膽管結紮（BDL）手術，以模擬人類因膽汁淤積而出現的肝纖維化。在另一項實驗中，同樣接受BDL手術的野生型小鼠，則獲施以A-FABP選擇性抑制劑以作治療。研究結果顯示，接受BDL手術的野生型小鼠，其肝臟內的A-FABP顯著增加，而肝血竇內皮細胞（LSEC）則是BDL誘導A-FABP表達的主要細胞來源。A-FABP的基因缺失和相關抑制劑均能透過抑制LSEC毛細血管化的情況、降低HSC的活性，繼而減少細胞外基質的積累，同時抑制TGFβ1的表達，以改善BDL引致的肝纖維化情況。
體外實驗研究進一步顯示，A-FABP水平的提升有助促進LSEC毛細血管化，從而激活HSC。再者，LSEC釋放的A-FABP能刺激HSC中TGFβ1的表達，而增強的TGFβ1則進一步促進HSC活性和其他可致纖維化的活動，從而令肝纖維化情況加劇。基於上述發現，A-FABP被界定為治療肝纖維化的新靶點。
研究意義
研究團隊首次證實了A-FABP可以透過調節肝臟細胞間的相互作用，而成為誘發肝纖維化及其惡化的關鍵調節因子。是項發現亦將A-FABP界定為肝纖維化的新型治療靶點。綜合過往的研究成果，是次研究發現進一步闡明A-FABP在整個肝臟疾病發展中的致病作用，並加強了針對A-FABP以作治療肝臟疾病方法的潛力。
研究團隊
該項研究是由港大醫學院藥理及藥劑學系助理教授、香港大學生物醫藥技術國家重點實驗室研究員何麗莊博士領導。第一作者為港大醫學院藥理及藥劑學系博士後研究員吳曉萍博士。共同作者包括港大醫學院內科學系代謝醫學講座教授、藥理及藥劑學系講座教授、香港大學生物醫藥技術國家重點實驗室主任徐愛民教授；港大醫學院內科學系講座教授、楊紫芝基⾦教授（內分泌及代謝學）、香港大學生物醫藥技術國家重點實驗室臨床主任林小玲教授；港⼤醫學院內科學系博⼠後研究員、中山大學腫瘤防治中心醫生束玲玲博士；港大醫學院藥理及藥劑學系研究生張紫玄、宗久榆與博士後研究員李晶晶博士；廣東藥科大學教授葉得偉教授；暨南大學附屬第一醫院博士後研究員宋二非博士及王存川教授。
鳴謝
此項研究由香港特別行政區政府食物及衞生局醫療衞生研究基金（02131906）、深圳市知識創新計劃 – 基礎研究項目（201605303000678）、香港特別行政區政府研究資助局協作研究金（C7037-17W）及卓越學科領域計劃（AOE / M-707 / 18）資助。
